9002-96-4 / 維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的應(yīng)用

概述^[1][2]

維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（簡稱TPGS）是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯的羧基與聚乙二醇的羥基反應(yīng)而成。由于其既含有維生素E親酯基團，又含有聚乙二醇親水長鏈，因而具有較好的表面活性劑性質(zhì)和水溶性，能顯著增加難溶性藥物的在胃腸道的吸收，提高生物利用度。在國外，維生素E聚乙二醇琥珀酸酯現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于制劑的研究中，作為增溶劑、吸收促進劑、乳化劑、增塑劑以及水難溶性或脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載體，如固體分散體、眼部給藥的載體、鼻腔內(nèi)給藥的載體等。近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)TPGS除了可以作為藥用輔料外,還具有很多獨有的特性，如作為吸收促進劑及多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑等,TPGS也可以應(yīng)用于前體藥物、膠束、脂質(zhì)體、TPGS-共聚物載體來提高制劑的溶解度、滲透性及穩(wěn)定性，從而實現(xiàn)緩、控釋及靶向作用,促進藥物的吸收。

合成^[1]

稱取5.6克純度為90％的天然維生素E琥珀酸酯，20克分子量為600的聚乙二醇600，0.8克質(zhì)量百分濃度為98％的濃硫酸，放入三頸瓶中，在100℃下恒溫攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶內(nèi)，然后向圓底燒瓶內(nèi)加入150ml的乙酸乙酯得到混合物，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用飽和食鹽水萃取三次，收集有機相。將有機相蒸去溶劑，得到TPGS8.3克，得到的產(chǎn)品用HPLC檢測純度為90.1％，維生素E琥珀酸酯轉(zhuǎn)化率為89.2％，TPGS產(chǎn)率為79.2％。

應(yīng)用^[3]

1使抗腫瘤藥物粒徑減小

只有粒徑100~200nm的脂質(zhì)體才能將藥物運送至特定靶點，提高藥物在肝臟中濃度。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯修飾后抗腫瘤藥物粒徑減小，可能是由于維生素E聚乙二醇琥珀酸酯同時擁有親水和親油基團，連接在脂質(zhì)體表面后均勻分布在周圍，降低其表面張力，形成了更小更穩(wěn)定的水泡。有研究表明維生素E聚乙二醇琥珀酸酯修飾后可使攜帶有抗腫瘤藥物的納米粒粒徑減小，促進藥物通過細(xì)胞攝取進入腫瘤細(xì)胞，進而發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2使納米粒載藥量增大和穩(wěn)定性提高

混合膠束具有比普通膠束更緊湊的結(jié)構(gòu)，其可以提供更好的疏水性微環(huán)境，并允許疏水劑在其內(nèi)核中的包封和穩(wěn)定化，從而增強這些藥劑的生物利用度并延長循環(huán)時間?；旌夏z束因增強的滲透性和滯留作用，可通過血管滲漏作用而被動累積在腫瘤部位。此外，混合膠束還增強了細(xì)胞毒性并增加了化療藥物的血液循環(huán)時間。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯與常規(guī)的表面活性劑相似，同時具有疏水性和親水性部分。更重要的是，其疏水性烷基頭（琥珀酸生育酚）和親水極性尾巴體積龐大，表面積大。使用了維生素E聚乙二醇琥珀酸酯制備的負(fù)載抗腫瘤藥物的納米粒子可出現(xiàn)窄徑粒分布和高乳化效率。

它也可以明顯改善藥物包封效率，增加納米顆粒的細(xì)胞攝取和癌細(xì)胞死亡率。使用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯后納米粒載藥量大的主要原因可能歸功于在有機相中的高分配系數(shù)和保留時間有益于納米粒的凝固，尤其是維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的乳化作用催化這一過程。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯作為一個優(yōu)良乳化劑，可以排列在油—水界面，通過在低濃度下降低其表面自由能而提高納米顆粒的完整性和穩(wěn)定性，從而防止包載的藥物從納米粒中擴散出去。

3增大Zeta電位

納米粒的靶向性與微粒的表面電荷和疏水性質(zhì)有關(guān)，表面帶負(fù)電荷的微粒易被肝臟攝取。納米粒的粒徑及其表面的性質(zhì)決定了吸附哪種調(diào)理素及其吸附程度，同時決定了吞噬的途徑和機制。經(jīng)維生素E聚乙二醇琥珀酸酯處理的微粒Zeta電位為負(fù)值，由于維生素E聚乙二醇琥珀酸酯具有肝細(xì)胞特異性識別的作用及載體所帶電荷也為負(fù)性，同時維生素E聚乙二醇琥珀酸酯修飾脂質(zhì)體具有肝靶向性，更可提高納米粒對肝臟的主動靶向作用，以使抗腫瘤藥物能更好地發(fā)揮其抗肝癌作用。腫瘤細(xì)胞表面比正常細(xì)胞具有更多的負(fù)電荷，表面正電荷或接近中性的納米顆粒更容易被腫瘤細(xì)胞攝取。有研究證明，通過維生素E聚乙二醇琥珀酸酯處理的納米微粒Zeta電位比未處理的微粒更大，從而使其更容易被腫瘤細(xì)胞攝取。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201010121073.8無溶劑合成水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法

[2][中國發(fā)明]CN201711417254.3一種維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的純化方法

[3]楊斐,陳碧,龔林燕,陳藝丹,王凱峰.維生素E聚乙二醇琥珀酸酯在抗腫瘤研究中的進展[J].腫瘤學(xué)雜志,2019,25(12):1085-1089.