84625-61-6/伊曲康唑的安全性如何？

伊曲康唑?qū)儆谌蝾悘V譜抗真菌藥物，通過抑制真菌細(xì)胞色素 P450 依賴甾醇 14α-脫甲基化酶的活性，影響真菌細(xì)胞膜中重要成份麥角固醇的合成而發(fā)揮抗菌作用。對(duì)皮膚癬菌、酵母菌、非皮膚癬菌霉菌和雙相真菌均有抗菌作用，對(duì)淺部和深部真菌感染均有效，臨床應(yīng)用廣泛。

伊曲康唑在我國(guó)上市已二十余年，雖然其耐受性好，不良反應(yīng)多數(shù)輕微且可逆，但對(duì)于其安全性大家還有不少問題。

伊曲康唑常見不良反應(yīng)

伊曲康唑常見的不良反應(yīng)分為三種：胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。臨床上，胃腸道反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較皮膚反應(yīng)常見。而罕見的不良反應(yīng)主要為外周水腫，高血壓，充血性心力衰竭，中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，腎上腺機(jī)能不全，男子女性型乳房，月經(jīng)紊亂，性功能障礙，高甘油三脂血癥，低鉀血癥，脫發(fā)，血清病樣反應(yīng)以及超敏反應(yīng)。

王教授指出，臨床中更關(guān)注的是藥物間的相互作用。在既往文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)中，以伊曲康唑與其他藥物間的相互作用為主，這種相互作用與藥物的代謝途徑有關(guān)。伊曲康唑可以抑制 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 代謝途徑，增加與這些代謝途徑有關(guān)的其他藥物的血藥濃度，從而加重藥物的原有不良反應(yīng)。

伊曲康唑的肝臟安全性

伊曲康唑在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，主要通過細(xì)胞色素 P450 酶 CYP3A4 轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑和其他非活性代謝物，被認(rèn)為是人體內(nèi) CYP3A4 有效的抑制劑。故在與一些其他 CYP3A4 的底物藥物合用時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

一項(xiàng)來自臺(tái)灣的口服抗真菌藥物所致的藥物性肝炎的回顧性研究中顯示，在 8,368 例服用伊曲康唑的患者中，有 3 例出現(xiàn)藥物性肝炎，占總?cè)藬?shù)的 0.36‰，無死亡病例報(bào)道。通過對(duì) 24 項(xiàng)伊曲康唑治療甲真菌病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，無論是連續(xù)療法還是沖擊療法，患者的肝功能異常情況與安慰劑比較無差異（圖 1）。而在英國(guó)的一項(xiàng)抗真菌藥物使用者急性肝損害風(fēng)險(xiǎn)定群研究中，伊曲康唑造成急性肝損害的概率為 10.4/10 萬。

圖1 JRF 所主持的 24 項(xiàng)伊曲康唑治療甲真菌病的臨床試驗(yàn)

伊曲康唑?qū)е碌母螕p傷有以下特點(diǎn)：多為小葉間膽管膽汁淤積性肝損傷，嚴(yán)重者可引起膽管減少；也有報(bào)道肝損傷為混合類型；有個(gè)案報(bào)道出現(xiàn)肝臟局灶性結(jié)節(jié)狀增生。臺(tái)灣的一項(xiàng)口服抗真菌藥物治療淺表皮膚癬菌病和甲真菌病安全性薈萃分析提示，伊曲康唑風(fēng)險(xiǎn)率隨劑量增加而增高；200 mg/d 連續(xù)療法由于不良反應(yīng)和 ALT 升高而終止治療率較高，而沖擊療法較低。

因此，王教授強(qiáng)調(diào)，對(duì)于伊曲康唑應(yīng)用中可能出現(xiàn)的肝臟損傷，在治療時(shí)必須詢問患者肝臟疾病史，并在進(jìn)行連續(xù)療法時(shí)進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)。

伊曲康唑的心臟安全性

伊曲康唑可以通過抑制心臟 hERG 鉀離子通道，引起 QT 間期延長(zhǎng)。一項(xiàng)回顧性研究分析了 1995～2015 年報(bào)道的引起扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的三唑類藥物共 191 例，其中伊曲康唑占 11.5%（22/191）。大多數(shù)病例合用有相互作用的藥物，近一半的患者是在用藥后第 1 周出現(xiàn)，由于其在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，約為 42 d，可以在停藥后數(shù)天出現(xiàn)。因此，避免伊曲康唑心臟不良反應(yīng)的對(duì)策首先是避免使用存在相互作用的藥物；其次在高?；颊咧惺褂脮r(shí)，要注意通過心電圖監(jiān)測(cè) QT 間期。

由于在服用伊曲康唑的患者中罕有發(fā)生充血性心力衰竭的報(bào)告，故用于患有充血性心力衰竭或有其病史的患者時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

此外，還應(yīng)注意以下心臟不良反應(yīng)的易感因素：心臟疾病，如缺血性或瓣膜性心臟?。粐?yán)重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺??；腎功能衰竭和其它水腫性疾病。

王教授強(qiáng)調(diào)，作用于心血管的許多藥物都是經(jīng)過 CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6 代謝，在與伊曲康唑合用時(shí)應(yīng)密切注意，以防不良反應(yīng)發(fā)生。伊曲康唑與阿斯咪唑或特非那定同服，可導(dǎo)致阿斯咪唑及其主要代謝產(chǎn)物的濃度或特非那定血藥濃度升高，引發(fā)致命性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，故禁止合用。伊曲康唑在大劑量使用時(shí)易出現(xiàn)低鉀血癥，可引起心室纖顫，應(yīng)及時(shí)糾正。

特殊人群應(yīng)用伊曲康唑的安全性

伊曲康唑 5 mg/kg/d 對(duì)兒童真菌病有很好的療效。而伊曲康唑在兒童中的不良反應(yīng)與成人基本一致，且兒童對(duì)伊曲康唑有很好的耐受性，不良反應(yīng)少見（1.9%～3.5%），大多輕度、短暫。

老年人中藥物不良反應(yīng)比年輕人多見，且隨增齡而增多；治療老年人疾病時(shí)的用藥原則與年輕人一致，但須熟悉老年期生理、解剖改變所引起的藥代、藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。而且老年人由于多病性，多種藥物同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會(huì)較多，隨之而來的藥物相互作用問題也多，故王教授認(rèn)為，老年人用藥的重點(diǎn)是警惕藥物間不良反應(yīng)的發(fā)生。

王教授指出，伊曲康唑與某些經(jīng) CYP3A4 酶代謝的降糖藥存在相互作用，故同服時(shí)主張監(jiān)測(cè)血糖濃度（低血糖反應(yīng)）。在使用免疫抑制劑的患者中，地塞米松給藥后在體內(nèi)的代謝需 CYP3A4 參與，若與伊曲康唑合用，其代謝會(huì)減慢，同時(shí)也明顯增加地塞米松對(duì)垂體-腎上腺皮質(zhì)的抑制作用；伊曲康唑?qū)娔崴傻挠绊憶]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的區(qū)別，但對(duì)甲潑尼龍的影響卻明顯。伊曲康唑與環(huán)磷酰胺聯(lián)用可導(dǎo)致肝毒性增加，肝靜脈阻塞病的發(fā)生率增加；伊曲康唑能抑制環(huán)孢素和他克莫司代謝，使環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度增加，腎毒性增加。

此外，伊曲康唑還可通過抑制 CYP450 介導(dǎo)的長(zhǎng)春堿代謝，導(dǎo)致其血藥濃度增高和神經(jīng)毒性；可抑制 P 糖蛋白的泵出功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度升高。

小結(jié)

伊曲康唑是一種安全有效的抗真菌藥物，但在臨床使用過程中也需要嚴(yán)格把握用藥指征，選擇合適給藥方案。除了注意伊曲康唑本身的不良反應(yīng)外，還應(yīng)重視藥物間的相互作用，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。