79559-97-0 / 鹽酸舍曲林的制備方法是什么

【概述】

鹽酸舍曲林(sertraline hydrochloride),化學(xué)名為:Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽,是一類選擇性5-羥色胺再回收抑制劑(SSRI)中最新的一種,能幫助提高機(jī)體的能力,有效地減輕病人的抑郁癥狀,包括煩躁情緒,并能減輕持續(xù)性的疲勞癥狀以及焦慮狀態(tài)。鹽酸舍曲林抑制神經(jīng)遞質(zhì)回收的專一性好，具有長(zhǎng)效、體內(nèi)清除快、對(duì)肝臟毒性低、適合老年患者服用等優(yōu)點(diǎn)。主要用于治療抑郁癥,也廣泛用于治療強(qiáng)迫性精神障礙。

【藥理作用】

舍曲林在體外是神經(jīng)元強(qiáng)效和特異的5-羥色胺再攝取抑制劑，能導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)5-羥色胺效應(yīng)的增強(qiáng)，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。對(duì)去甲腎上腺素及多巴胺的神經(jīng)元再攝取僅有極輕微的影響。本品不增強(qiáng)兒茶酚胺活性，對(duì)膽堿能受體、5-羥色胺受體、多巴胺能受體、腎上腺素能受體、組織胺受體、GABA受體均沒有親和性，它沒有興奮作用，鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿作用或心臟毒性。

【藥理】

用大鼠腦的胞突接合體標(biāo)本進(jìn)行臨床前的研究證明,與抑制去甲腎上腺素吸收程度相比,舍曲林明顯優(yōu)先抑制神經(jīng)元的5一羥色胺的吸收。與其他抗抑郁藥相比,舍曲林的抑制程度也強(qiáng)得多。干擾5一羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制其吸收的對(duì)氯苯異丙胺在給藥后可使腦內(nèi)5一羥色胺的貯存耗竭,舍曲林能逆轉(zhuǎn)這種耗竭,在這方面的作用明顯強(qiáng)于阿米替林,因?yàn)閷?shí)驗(yàn)證明護(hù)[3H]一舍曲林較易結(jié)合到木鼠腦膜的5一羥色胺吸收部位。進(jìn)一步提供舍曲林作用特異性的證明是它能影響利血平誘發(fā)大鼠的低體溫。這種伴有去甲腎上腺素能活性急驟增加的藥物誘發(fā)性低體溫,可被阻斷去甲腎上腺素吸收作用的藥物(如咯利普蘭)所逆轉(zhuǎn)。作為5一羥色胺吸收的強(qiáng)抑制劑舍曲林不能逆轉(zhuǎn)這種藥物誘發(fā)的低體溫,該試驗(yàn)又一次證明舍曲林的特異作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

鹽酸舍曲林口服易吸收，在50~200mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出與用藥劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特性。舍曲林主要首先通過(guò)肝臟代謝，血漿中的主要代謝產(chǎn)物N-去甲舍曲林的藥理活性在體外明顯低于舍曲林，約是舍曲林的1/20。沒有證據(jù)表明其在抑郁模型體內(nèi)有藥理活性，它的半衰期是62~104小時(shí)。舍曲林和N-去甲舍曲林在人體內(nèi)大部分被代謝。其最終代謝產(chǎn)物從糞便和尿中等量排泄，只有少量（<0.2%）舍曲林以原形從尿中排出。 食物對(duì)舍曲林片劑的生物利用度無(wú)明顯影響。

【制備方法】

1.通過(guò)化學(xué)拆分合成舍曲林

（1）以萘酮為原料 以4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘酮和甲胺為原料，低溫下，以TiCl4為催化劑，升至室溫反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，得到舍曲林亞胺，再經(jīng)選擇性催化氫化，得多種旋光異構(gòu)體組成的混合產(chǎn)物。最后經(jīng)過(guò)化學(xué)拆分，得到舍曲林。此方法優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)步驟少，反應(yīng)收率較高，選擇合適的催化劑可使反應(yīng)具有很高的立體選擇性，最后生成產(chǎn)物中順式產(chǎn)物比例高。

圖1為以萘酮為原料合成舍曲林

（2）以四氫萘酮和格氏試劑為原料 首先，四氫萘酮和3,4-二氯苯基格氏試劑反應(yīng)生成叔醇，然后經(jīng)脫水、還原、在酸性高錳酸鉀溶液中氧化成酮，接著在TiCl4催化下，和甲胺反應(yīng)生成亞胺，再經(jīng)還原、脫水、加氫還原等反應(yīng)，得到混旋產(chǎn)物，最后經(jīng)化學(xué)拆分制得舍曲林。此反應(yīng)路線長(zhǎng)，收率低，且使用格氏試劑，需要無(wú)水無(wú)氧操作，反應(yīng)條件較為苛刻。

圖2為以四氫萘酮和格氏試劑為原料得舍曲林

（3）以N-甲基萘胺和鄰二氯苯為原料 以N-甲基萘胺和鄰二氯苯為原料在Al Cl3催化下發(fā)生傅克反應(yīng)，然后加氫還原，得到順式產(chǎn)物，再經(jīng)化學(xué)拆分得舍曲林。此路線是發(fā)生傅克反應(yīng)來(lái)形成分子骨架，步驟較短，總體收率尚可，但起始原料N-甲基萘胺價(jià)格昂貴。

圖3為以N-甲基萘胺和鄰二氯苯為原料得舍曲林

2.通過(guò)手性原料合成舍曲林

（1）以N-甲基四氫萘胺為原料 以N-甲基四氫萘胺為原料，加入手性酸性物質(zhì)選擇性成鹽沉淀，分離出(S)-N-甲基四氫萘胺，再與酰氯反應(yīng)，生成N-?；?(S)-萘胺，增加其空間位阻，以增加還原時(shí)的立體選擇性，然后加入酸性高錳酸鉀氧化成酮，再與格氏試劑反應(yīng)得醇，醇經(jīng)脫水、催化加氫，最后在堿性環(huán)境中水解脫掉酰基，并經(jīng)過(guò)色譜分離得手性的舍曲林。此方法形成了一種新的中間體，使得加氫還原的立體選擇性有所提高，但是合成路線太長(zhǎng)，導(dǎo)致最終收率太低。

圖4為以N-甲基四氫萘胺為原料得舍曲林

（2）以D-苯基甘氨酸為原料 以D-苯基甘氨酸為起始原料，經(jīng)過(guò)還原、氧化成醛基后，與Witting試劑反應(yīng)后得到不飽和酯化產(chǎn)物，再經(jīng)LDA還原得到醇，接著經(jīng)吡咯鉻酸鹽氧化、格氏反應(yīng)和傅克反應(yīng)后成環(huán)，再經(jīng)過(guò)色譜分離，解決了手性異構(gòu)問(wèn)題，并用(Boc)2O保護(hù)胺基后脫掉苯甲基，再單甲基化，最后脫掉Boc保護(hù)基團(tuán)后得到舍曲林，總收率為17.2%。

圖5為以D-苯基甘氨酸為原料合成舍曲林

（3）以(S)-2-噁唑烷為手性源 3,4-二氯肉桂酸和(S)-2-噁唑烷反應(yīng)生成苯乙烯酰亞胺，鄰溴苯甲醛用三甲氧基甲烷生成醚保護(hù)，并制成格氏試劑。上述兩產(chǎn)物在Cu Br S(CH3)2催化下，可合成酰亞胺，然后硼氫化鈉還原得二芳基丁醇，脫保護(hù)后再用碘化鈉處理得碘代醛，用甲胺還原得N-甲基碘代亞胺，用叔丁基鋰處理得到舍曲林，總收率65.4%。

3.通過(guò)不對(duì)稱催化反應(yīng)合成舍曲林

（1）以手性膦配體為催化劑 首先手性的二氫萘酚與 TBDPSCl 反應(yīng)，保護(hù)羥基形成硅醚，接著雙鍵和溴發(fā)生加成反應(yīng)，然后脫溴得到單溴取代物，然后與芳香烴錫化物反應(yīng)，使鄰二氯苯環(huán)與萘環(huán)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng) TBAF 脫去 TBDPS 基團(tuán)，加氫還原雙鍵，并在DBU 中經(jīng)疊氮化、經(jīng)鈀碳催化加氫還原得手性產(chǎn)物、N 甲酯化，最后還原得到舍曲林。反應(yīng)立體選擇性好，最后直接得到舍曲林，無(wú)須轉(zhuǎn)化和拆分，而且收率也較高，但是其反應(yīng)步驟太多，有些步驟反應(yīng)條件苛刻，而且原料和某些試劑也不易得。

（2）以吡咯烷衍生物為催化劑 以苯乙烯和不飽和烯酯為原料，經(jīng)吡咯烷衍生物手性配體為催化劑，得手性的產(chǎn)物，再經(jīng)氧化、甲基化，與芳基銅配體結(jié)合，最后經(jīng)水解，環(huán)合及氨解等反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物舍曲林，ee 值和收率均較理想。

（3）以CBS配體為催化劑 以二氫萘酚為原料，在三氯化鋁的催化下，先與1,2-二氯苯發(fā)生傅克反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)CBS手性硼配體還原羰基為手性醇，再氨解、甲基化及還原反應(yīng)得到舍曲林，收率為 19%，開辟了手性催化合成舍曲林的新領(lǐng)域，如能較好的解決 CBS 手性硼配體的回收套用問(wèn)題，此條路線具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

【應(yīng)用】　

主要用于治療抑郁癥,也廣泛用于治療強(qiáng)迫性精神障礙。

【主要參考資料】

[1]許玉麗. 鹽酸舍曲林合成及異構(gòu)體分析方法的研究[D].浙江工業(yè)大學(xué),2015.

[2]王勝?gòu)?qiáng),侯偉利,徐海偉,劉宏民.鹽酸舍曲林的合成[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2008(04):785-787.

[3]程青芳,朱義波,丁玉娟.鹽酸舍曲林的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005(07):389-390.

[4]楊敏.抗抑郁藥鹽酸舍曲林合成工藝研究與改進(jìn)[D].中南大學(xué),2003.