68-12-2/DMF又發(fā)揮神奇功效，助力銅催化實(shí)現(xiàn)雜環(huán)羥基直接胺化反應(yīng)，避免POCl3的使用

雜環(huán)羥基變鹵素如氯再與胺取代構(gòu)建C-N鍵是有機(jī)合成和藥物合成中最常見(jiàn)的反應(yīng)了。最常用的羥基變氯的反應(yīng)是使用POCl3，而且好多反應(yīng)使用的都是加熱的無(wú)溶劑反應(yīng)，溫度往往較高。我們都知道三氯氧磷是一類無(wú)色發(fā)煙液體，遇水或濕空氣反應(yīng)劇烈，生成磷酸和氯化氫，具有較大的潛在危險(xiǎn)性。特別是反應(yīng)的后處理過(guò)程，切勿往反應(yīng)體系里直接加水，旋蒸前要確保緩沖球里無(wú)水等，否則有爆炸的危險(xiǎn)。今天小編和大家分享一篇近兩天的OL文獻(xiàn)，直接DMF參與的銅催化的雜環(huán)羥基直接變胺的反應(yīng)，非常高效便捷。具有非常實(shí)用意義（Org. Lett., 2020, 10.1021/acs.orglett.0c02320）。

經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化，該反應(yīng)體系的最佳反應(yīng)條件是：Cu(acac)2（5%），DTBP（4當(dāng)量，二叔丁基過(guò)氧化物），DMF（既做溶劑，又做反應(yīng)試劑），100度下反應(yīng)。

我們來(lái)看一下具體的底物范圍。首先固定苯并嘧啶酮骨架，在最佳條件下考察了各種胺的普適性不管是直鏈的伯胺，還是不同環(huán)狀的仲胺，都能很好地參與反應(yīng)，產(chǎn)率最高可達(dá)到94%。

我們?cè)賮?lái)看看不同骨架的嘧啶酮的普適性，從下圖可以看出，不管是單環(huán)的，還是并環(huán)的，以及羥基不同位置的，都能很好地與胺反應(yīng)構(gòu)建C-N鍵。

我們來(lái)看一下該方法的優(yōu)勢(shì)。從下圖可以看出，化合物4C的構(gòu)建，使用傳統(tǒng)方法不僅需要兩步，而且使用三氯氧磷，兩步產(chǎn)率只有55%。而使用該文獻(xiàn)的方法，一步反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)93%，優(yōu)勢(shì)一目了然。

我們來(lái)看一下DMF的作用，從下圖可以看出，該反應(yīng)是一個(gè)自由基反應(yīng)的機(jī)理，DMF在里面發(fā)揮著重要的角色。