2687-43-6 / 芐氧基胺鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

芐氧胺不穩(wěn)定，但它可以以鹽酸鹽形式穩(wěn)定存在，芐氧胺鹽酸鹽合成早期備受關(guān)注的原因是它能有效地治療肺結(jié)核病，5％mg的芐氧胺或10％芐氧胺溶于牛血清中都能有效治療肺結(jié)核，同時(shí)它又可降低血液中膽固醇含量。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

在裝有恒壓漏斗、攪拌裝置的500mL三口燒瓶中加入47.5g(0.55mol)丁酮肟，待溫度升至30℃時(shí)，再用兩邊恒壓漏斗同時(shí)緩慢滴加63.3g(0.5mol)氯芐和滴加128.8g(0.55mol)甲醇鉀甲醇溶液(30％濃度)，約1h滴加完畢，30℃條件下攪拌反應(yīng)6h，色譜檢測(cè)分析反應(yīng)體系，直到?jīng)]有氯芐峰出現(xiàn)，記為產(chǎn)物1。將產(chǎn)物1進(jìn)行固液分離后，取液相加入20％稀鹽酸進(jìn)行水解精餾，滴加稀鹽酸的同時(shí)經(jīng)蒸餾分離出丁酮和甲醇，記為產(chǎn)物2。將產(chǎn)物2進(jìn)行濃縮，分離出芐氧胺鹽酸鹽；最后烘干得到純的芐氧胺鹽酸鹽，轉(zhuǎn)化率99.1％，收率90.1％，產(chǎn)品純度98.2％。

報(bào)道二、

稱(chēng)取NaH（2.95g，73.8mmol），氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入DMF（90ml），冰水冷卻，0℃下滴加丙酮肟（3.6g，49.3mmol）的MDF（20ml）溶液；滴加完畢在0℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h，開(kāi)始滴加芐溴BnBr（5.6ml，46.5mmol），加完之后繼續(xù)反應(yīng)0.5h；加入飽和NH₄Cl淬滅反應(yīng)，加入水（500ml）；

然后升溫到60℃，緩慢滴加30%NaOH水溶液，隨時(shí)取樣，GC檢測(cè)芐溴峰消失后，停止滴加30%NaOH水溶液；

降至室溫后，用乙醚（3×20ml）萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，抽干溶劑得到芐氧胺丙酮肟粗品；

向裝有芐氧胺丙酮肟粗品（8g,49mmol）的單頸瓶中加入12M的HCl（10mL），油浴升溫至60℃，過(guò)濾得到微粉色固體；固體用石油醚洗，再經(jīng)甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶、烘箱烘干獲得的芐氧胺鹽酸鹽。

報(bào)道三、

步驟1合成游離的羥胺

稱(chēng)取羥胺鹽酸鹽(403mg，5.8mmol)，加入乙醇1.3mL并在室溫下攪拌完全溶解羥胺鹽酸鹽。分批慢慢加入氫氧化鈉(725mg，18.1mmol)的水溶液(0.3mL)，控制反應(yīng)溫度在25～40℃，堿加完之后將反應(yīng)體系自然攪拌冷卻到室溫反應(yīng)0.5h。不分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

步驟2合成羥胺丙酮肟

用滴液漏斗滴加入丙酮(0.3mL)，加丙酮時(shí)劇烈放熱，冰浴冷卻，同時(shí)通過(guò)控制丙酮滴加速度控制反應(yīng)溫度在0～60℃。反應(yīng)平穩(wěn)后室溫反應(yīng)15h。用乙醚萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上濃縮，得到無(wú)色固體羥胺丙酮肟210mg，兩步產(chǎn)率98％，無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)物mp59～61℃，MS(ESI，m/z)：74(M+H+，100)。

步驟3合成芐氧胺丙酮肟

稱(chēng)取NaH(2.76g，69mmol)，氮?dú)夥障?，用干燥的四氫呋喃洗去鈉氫表面的礦物油，洗完加入DMF(90mL)，用冰水浴冷卻，在0℃下滴加羥胺丙酮肟(3.6g，49.3mmol)的DMF(20ml)溶液，滴加完畢后在0℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h，至沒(méi)有明顯冒泡。滴加芐溴BnBr(5.4ml，44.8mmol)，加完之后繼續(xù)在室溫反應(yīng)0.5h。加入飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)，加入水(500mL)，用(3×20mL)乙醚萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上抽干，不分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)或經(jīng)柱層析分離(EtOAc∶PE＝1∶150)，得芐氧胺丙酮肟(無(wú)色液體)7.65g，產(chǎn)率86％。MS(ESI，m/z)：164(M+H+，100)，IR(film)υmax：3032，2918，1454，1367，1070，1025，880，698cm-1.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.88(m，6H，(CH3)2C)，5.08(s，2H，CH2Ph)，7.30-7.40(m，5H，Ar)ppm。

步驟4合成芐氧胺鹽酸鹽

在冰浴條件下，直接滴加12M的HCl(10mL)到裝有芐氧胺丙酮肟(8g，49mmol)的單頸瓶中，加完后用油浴加熱升溫至60℃反應(yīng)2h，瓶中有大量固體生成，減壓濃縮，除去過(guò)量的酸，得到微粉色的固體。用石油醚洗，得到粗產(chǎn)物白色固體7.4g，產(chǎn)率96％，粗產(chǎn)物在甲醇/二氯甲烷中重結(jié)晶，得到亮白色片狀固體6.4g，產(chǎn)率80％。mp234-237℃(甲醇/二氯甲烷)。核磁共振譜使用Varianunity+500型核磁共振波譜儀，1HNMR(500MHz，DMSO-6d)δ：5.08(s，2H)，7.42(s，5H)，11.26(broads，3H)ppm。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201910351102.0一種芐氧胺鹽酸鹽的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201210013648.3一種制備芐氧胺鹽酸鹽的方法

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN03157827.6一種合成芐氧胺鹽酸鹽的方法