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上世紀(jì)末以來，有機硼酸酯的應(yīng)用得到了長足的發(fā)展，從早期的增塑劑和焊接增溶劑迅速擴(kuò)大到作為潤滑油添加劑、防腐劑、聚合物添加劑、橡膠金屬粘合促進(jìn)劑原料、還原劑原料及剎車液原料等在工業(yè)上的廣泛用途。有機硼酸酯是稀土金屬系列添加劑的一種，具有良好的減摩、抗磨作用對其抗膠合及咬死性能影響還缺乏系統(tǒng)的研究。作者以有機硼酸酯作為潤滑油的添加劑，研究該種添加劑作用下滑動摩擦副抗咬死性能及潤滑性能。有機硼酸酯是一類極易水解的化合物，因此水解問題是影響其應(yīng)用的主要原因。油溶性硼酸酯添加劑由于水解會產(chǎn)生不溶于基礎(chǔ)油的硼酸，使得添加劑中硼的有效成分丟失。1-THP-4-吡唑硼酸頻哪醇酯中文別名：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑，英文名稱：1-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole，CAS號：1003846-21-6，分子式：C14H23BN2O3，分子量：278.155。1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑作為醫(yī)藥中間體和農(nóng)藥中間體具有相當(dāng)?shù)那熬啊?/p>
最早的吡唑硼酸頻哪醇酯制備是炔基硼酸酯與偶氮化合物經(jīng) 1，3-環(huán)加成反應(yīng)合成吡唑硼酸的方法。乙基偶氮乙酸酯與二丁基乙炔基硼酸酯緩慢發(fā)生［3 +2］環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)水解得到相應(yīng)的吡唑 5-硼酸，如下所示。盡管 2000 年前，關(guān)于該類化合物的報道很少，之后相關(guān)研究日益廣泛。關(guān)于 3-氯-5-三氟甲基-1-甲基吡唑-4-硼酸的合成，在鈀催化劑的作用下，在三乙胺存在的條件下，4-碘吡唑與硼酸頻哪醇可發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成 1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯。其于3,4-二氫-2H-吡喃發(fā)生氧化反應(yīng)制備1-THP-4-吡唑硼酸頻哪醇酯。其反應(yīng)方程式如下圖：
圖1 1-THP-4-吡唑硼酸頻哪醇酯反應(yīng)方程式
這是相對容易的一步反應(yīng)， 在氮氣保護(hù)室溫（ 20℃~25 ℃ ）下就能順利進(jìn)行。需要注意的是加入 NIS溶解會使體系溫度升高，造成副反應(yīng)增多，所以需要先加入吡唑和 THF 攪拌溶解，然后在冷卻條件下分多次緩慢加入 NIS ，同時保證體系溫度不高于 10 ℃ ，加入完畢后將反應(yīng)液加熱至 20 ℃~25 ℃ 。反應(yīng)時間為 6 小時以上，并且隨著反應(yīng)的進(jìn)行（ HPLC 跟蹤），產(chǎn)物的含量會達(dá)到一個峰值，即雖然原料仍未反應(yīng)完全但繼續(xù)反應(yīng)只會增加雜質(zhì)的含量， 所以需要隨時跟蹤并及時停止反應(yīng)。后處理方面主要是通過飽和硫代硫酸鈉溶液和水洗滌除去多余的 NIS 和丁二酰亞胺，水洗若分層較難時，可以水洗滌后加入飽和鹽水洗滌然后分層（水和飽和鹽水比例 2:1 ）。
這步反應(yīng)先是格式試劑的交換，通過對比實驗表明，無論選用異丙基氯格式試劑、環(huán)戊基氯格式試劑或仲丁基氯格式試劑都可以使格式交換完全，但仲丁基氯格式試劑在反應(yīng)結(jié)束后處理中可以通過水洗、脫除較為容易的去除，所以采用仲丁基氯格式試劑。反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，格式交換完全后，反應(yīng)液中可能會有粘稠狀固體析出，經(jīng)分析屬于反應(yīng)產(chǎn)物， 因此可以適當(dāng)放大溶劑四氫呋喃的量使其溶解，否則大量中間產(chǎn)物形成粘稠狀物體而析出會導(dǎo)致第二步硼酸酯交換反應(yīng)進(jìn)行不完全， 產(chǎn)率下降。硼酸酯交換一步上，通過實驗表明，在保證低溫的情況下，滴加時間越短，反應(yīng)越完全，補加硼酸酯或者延長反應(yīng)時間都無法使反應(yīng)更進(jìn)一步，因此，在工業(yè)大量生產(chǎn)上需要考慮采取分多釜少量多次反應(yīng)來提高產(chǎn)率。同時，此步滴加也可以采取反滴加法，即將格式交換產(chǎn)物滴加入硼酸酯中，此滴加法的好處是滴加量相對正滴加少（硼酸酯反應(yīng)當(dāng)量一般為2.5~3.0 eq ），加入速度更快，有利于產(chǎn)率的提高；但也存在缺點：首先是格式交換后可能出現(xiàn)的粘稠狀固體產(chǎn)物析出，反滴加的操作會使析出的物流損失，二是反滴加所產(chǎn)生的最終產(chǎn)品雖然在分析上與正滴加上無區(qū)別，但經(jīng)同樣后處理后，更加難以結(jié)晶，最后是反滴加的操作相對復(fù)雜而帶來的產(chǎn)率提升不明顯。 因此一般采用正常滴加硼酸酯的方法，滴加結(jié)束后升溫至室溫反應(yīng) 1小時即可。 后處理方面主要是通過洗滌去除影響結(jié)晶的雜質(zhì)，通過重結(jié)晶提高產(chǎn)品純度：脫除溶劑用 TBME 萃取后，用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌（ GS 跟蹤），直至兩處雜質(zhì)被完全去除，否則產(chǎn)品難以析出。脫除TBME 后加入石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，可使產(chǎn)物含量達(dá)到 97％ 以上，同時母液中還含有大量的產(chǎn)物，可以通過使用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液的反復(fù)洗滌，多次重結(jié)晶后獲得。
在裝有加料漏洞的三口反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃溶液，啟動攪拌裝置，將4-吡唑硼酸頻哪醇酯加入至350 mL 四氫呋喃中，反應(yīng)液冷卻至－10 ℃，緩慢滴加格氏試劑i-PrMgCl(0. 350 mol)的四氫呋喃溶液 175 mL，滴畢，室溫反應(yīng) 12 小時。向反應(yīng)液中加入300 mL的氯化銨水溶液，攪拌30分鐘，然后加入 400 mL 乙酸乙酯，分出有機層，干燥，蒸干，殘余物用體積分?jǐn)?shù) 20% 的乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物1-THP-4-吡唑硼酸頻哪醇酯[1]。
[1] PIETER D．De KONING，McANDREW D，et al．Fit-for-purpose development of the enabling route to cr-izotinib(PF-02341066)［J］．Org Process Res Dev，2011，15(5):1018 －1026